在上期的公众号文章中,希途健康分享了儿童脑肿瘤在诊断上的新进展和最具前景的治疗技术。然而儿童肿瘤千变万化,神经系统之外的其他器官发生肿瘤也不少见,诊治难度也相当大。在上周末的医学沙龙中,来自美国纽约-长老会医院的 Yamashiro 教授就儿童肝肿瘤和神母细胞瘤做了一场精彩的讲座,通过病例报告的形式,向患儿及家属分享了该领域的最新进展和经验做法。

一、儿童肝肿瘤

儿童肝脏肿瘤较为少见,其病因、诊断、治疗甚至是预后,对临床医师都是相当大的挑战。儿童肝脏肿瘤中大约2/3是恶性的,其中以肝母细胞瘤占首位(48%),绝大多数患者为4岁以下儿童;排在第二位的是肝细胞癌(27%),大部分为14岁以上患儿。

图片:每百万儿童中,肝母细胞瘤和肝细胞癌年发病例数比较,5岁以内以肝母细胞瘤多见(4.6:0.2),15岁以上以肝细胞癌多见(0.9:0.04)。

「病例1:K.W.」

病史要点:

  • 11个月大男性患儿
  • 孕31周早产,出生后在新生儿重症监护室治疗2个月
  • 具有家族性腺瘤性息肉病(FAP)家族史
  • 因“腹胀、便秘、纳差、呕吐2月”就诊

诊断:肝母细胞瘤(Hepatoblastoma)

图片:CT显示肝脏部位巨大肿块

1. 儿童肝母细胞瘤的主要表现

(1)腹部无痛性肿块

(2)不明原因的消瘦

(3)食欲不振

(4)恶心呕吐

2. 儿童肝母细胞瘤的危险因素

(1)贝克威思-威德曼综合征(BWS):是一种先天过度生长的疾病,患儿一般在出生前就已有可能发生过度生长的情形,并伴随有巨舌、内脏肿大、半边肥大等表现。

(2)偏身肥大:亦称一侧肥大症,是指身体半侧肢体和躯体渐行肥大不对称。

(3)家族性腺瘤性息肉病(FAP):是一种常染色体显性遗传病,表现为整个结直肠(大肠)布满大小不一的腺瘤,易癌变,有家族聚集性。

(4)患者为极低出生体重儿(VLBW):指出生体重低于1500g的婴儿。

图片来源:Google

3. 儿童肝母细胞瘤的治疗

(1)手术切除:只有将肝脏上的原发肿瘤完全切除,才有治愈的可能。

(2)术前化疗:术前化疗的好处有二,一是缩小肿瘤体积,将原来无法切除的肿瘤变成可行手术切除的肿瘤;二是可根除肺上的肿瘤转移灶。

(3)肝移植:适用于无法行手术切除的患儿,以及发生了肺转移但经手术或药物治疗后根除了转移灶的患儿。

图片来源:Google

 

「病例2:A.C.」

病史要点:

  • 14岁,既往身体健康
  • 因“右腹部及右肩疼痛2周”就诊
  • 磁共振(MRI)提示巨大肝脏肿物
  • 甲胎蛋白(AFP)19359 ng/L
  • 病理活检:肝细胞癌,中分化

诊断:肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)

治疗要点:

  • 顺铂+阿霉素化疗3个周期
  • 阿霉素肝动脉栓塞化疗(TACE)
  • 原发肿瘤切除术
  • 顺铂+阿霉素化疗3个周期
  • 索拉非尼治疗4个月
  • 患儿肿瘤复发
  • 再次行阿霉素肝动脉栓塞化疗(TACE)
  • 原位肝移植术

1. 儿童肝细胞癌的危险因素

(1)遗传因素:Alagille综合征,为慢性胆汁淤积的常见原因,是一种累及多系统的显性遗传病,可对全身多系统多器官造成损伤。糖原贮积病,为常染色体隐性遗传病,患儿不能正常代谢糖原,导致糖原(一种淀粉)大量沉积于组织中而致病。进行性家族性肝内胆汁淤积症,为常染色体隐性遗传病,患儿胆汁分泌或排泄障碍,一般在新生儿期就存在肝细胞胆汁淤积,以严重的皮肤瘙痒为特征,多在成年前因肝衰竭而死亡。

(2)乙型和丙型病毒性肝炎。

(3)只有20-30%的患儿存在肝硬化:也就是说,不同于成人肝细胞癌,儿童肝细胞癌往往不经过肝硬化期而直接发展成为癌症。

图片来源:Google

2. 儿童肝细胞癌的治疗

(1)药物化疗:相比于成人,儿童肝细胞癌对化疗更加敏感。

(2)肝移植:与成人不同,儿童肝细胞癌肝移植术只适用于肿瘤局限在肝内的患者。

(3)非手术治疗:肝动脉栓塞化疗(TACE);钇-90玻璃微球放射性栓塞治疗。

图片:钇-90玻璃微球放射性栓塞治疗

二、儿童神母细胞瘤

1. 儿童神母细胞瘤的流行病学特征

(1)它是最常见的儿童颅外实体肿瘤。

(2)在美国,每年约有800例新诊断的神母细胞瘤。

(3)绝大多数患儿的确诊年龄在4岁以前。

(4)肿瘤没有地域和人种上的差异。

图片:百万人口中,儿童神母细胞瘤的平均诊断年龄变化趋势。

2. 儿童神母细胞瘤的好发部位

该肿瘤可发生于人体交感神经系统的任何位置,常见的两个好发部位为肾上腺和胸交感神经,其中肾上腺神母细胞瘤多见于年长儿童,胸交感神经神母细胞瘤多见于婴儿。

图片:神母细胞瘤的好发部位

3. 转移性神母细胞瘤

(1)目前,约半数的神母细胞瘤患儿会出现肿瘤转移,常见转移部位为:

  • 70% 骨髓
  • 55% 骨
  • 30% 淋巴结
  • 29% 肝
  • 18% 颅内及眼眶

(2)相比于年长儿童,婴儿神母细胞瘤更倾向于转移至肝脏。

图片:神母细胞瘤的转移部位

「病例3:A.K.」

病史要点:

  • 4期,高风险神母细胞瘤
  • 诱导化疗
  • 自体干细胞移植
  • 放疗
  • 免疫治疗:地努妥昔单抗(Dinutuximab,2015年由美国FDA批准上市,尚未进入中国市场),白介素-2(IL-2),粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)

4. 儿童神母细胞瘤治疗的新希望

上文提到,地努妥昔单抗作为治疗神母细胞瘤的新药,具有广阔的应用前景,那它是如何发挥抗癌效应的呢?

原来,在神母细胞瘤的细胞膜表面,有一种被称为GD2(二唾液酸神经节苷脂)的糖分子。这种糖分子在细胞膜表面大量表达,成为免疫治疗的理想靶点。当地努妥昔单抗与肿瘤细胞表面的GD2结合后,会通过多种机制诱导肿瘤细胞发生溶解死亡,从而发挥抗癌的目的。

图片:地努妥昔单抗治疗神母细胞瘤的作用机制

「病例4:D.W.」

病史要点:

  • 地努妥昔单抗治疗复发性神母细胞瘤
  • 5岁,男性患儿
  • 诊断为“4期,左侧肾上腺高风险神母细胞瘤”,并全身多发转移
  • 手术切除原发病灶,药物化疗,碘131-MIBG放疗,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)
  • 再次就诊,全身扫描发现除左侧肾上腺原发肿瘤外,出现右髂骨及右顶枕颅骨等多处转移(如下图),决定接受地努妥昔单抗治疗
  • 采用地努妥昔单抗+伊立替康+替莫唑胺联合化疗
  • 患儿生存良好

图片:全身扫描显示神母细胞瘤多发转移

本文重点介绍了儿童肝母细胞瘤、肝细胞癌以及神母细胞瘤的临床进展,分享了纽约-长老会医院对此类肿瘤的治疗经验以及抗击神母细胞瘤新药地努妥昔单抗(Dinutuximab)的应用前景。虽然这3类肿瘤都比较少见,但基于中国庞大的人口数量,患者显然不在少数。单就神母细胞瘤而言,中国19岁以下儿童青少年的年发病率大致在每百万人5-9例。根据第6次人口普查,中国19岁以下的儿童青少年有3.21亿,也就是说,中国每年的神经母细胞瘤发病人数大致在1600至2900人之间。然而,因为进口新药引进程序繁琐、周期漫长,导致大量患者无法得到及时有效的治疗,耽误的不只是时间,更是青春和生命。

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